300 v. gründete Seleukos I. am Fluß Orontes eine Stadt, die er nach seinem Vater Antiochia nannte. Die günstige Lage der Stadt, ihr Hafen hieß Seleukia, verhalf Antiochia zu raschem Gedeihen und der Ort wurde zur Residenz der Herrschaft. In der hellenistischen Welt gewann Antiochia hervorragende Bedeutung. Nachdem das Reich der syrischen Seleukiden zusammenbrach und der armenische König Tigranes es 83 v. erobert hatte, eroberten die Römer Syrien und machten Antiochia zur Hauptstadt ihrer Provinz Syria.
Später wurde Antiochia für das junge Christentum bedeutsam. Petrus und Paulus nahmen hier zeitweise Wohnung und trafen hier auch den in Antiochia geborenen Evangelisten Lukas, Paulus begann von hier laut Apostelgeschichte seine Missionsreisen. In Antiochia sollen die Anhänger Jesu das erste Mal Christen genannt worden sein und es gab hier die ersten von jüdischen Synagogen unabhängigen Gemeinden.

Ein Erdbeben vernichtete im Jahre 526 einen Großteil der Stadt, 250.000 Menschen sollen bei der Katastrophe den Tod gefunden haben. 637 eroberten Araber Antiochia . 1085 fiel die Stadt dann in die Hände der Seldschuken.1098 konnten die christlichen Kreuzritter unter Bohemund von Tarent nach mehrmonatiger Belagerung Aleppo erobern und sie begründeten das Fürstentum Antiochia , das bis zur Niederlage gegen die Mamluken Bestand hatte.

Das antike Antiochia heißt heute Antakya und ist eine Stadt in der südtürkischen Provinz Hatay.